1999年,大学三年级的陈坤陪同女同学白云和孔维去试戏,意外被导演吴子牛相中,出演建国50周年的献礼影片《国歌》,该片取得了年度票房第四名的票房成绩,是陈坤的首部影视作品。2000年,大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《像雾像雨又像风》。 2002年,主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》,该片提名第61届金球奖最佳外语片,入围第55届戛纳电影节“一种注视”单元,与周迅和导演戴思杰应邀出席戛纳电影节开幕式。
2003年,主演改编自张恨水同名小说的电视剧《金粉世家》,夺得中央电视台年度收视冠军,陈坤出演令人又爱又恨却欲罢不能的男主角金燕西,这一角色也是陈坤初期的代表角色。 2004年,发行第一张个人专辑《渗透》。 2005年,主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》,饰演男主角阿秦,凭借该片获得第42届台湾金马奖最佳男主角提名。 2006年,主演陈逸飞导演的电影《理发师》,饰演男主角陆平,以寡言而细腻的表演,刻画出一个在大时代波澜中颠沛流离的小人物的悲欢命运,获得上海影评人奖最佳男主角奖。同年,发行第二张个人专辑《再一次实现》,获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖;演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。 2007年,主演尹力导演的电影《云水谣》,饰演男主角陈秋水,该片以年度票房第8名创造了国产爱情题材电影的票房成绩,获16届中国金鸡奖包括“最佳男主角”在内的8项提名, 荣获中国电影华表奖优秀男演员奖;作为《云水谣》的主演,出席在日本东京举行的第20届东京国际电影节中国电影周的开幕式。 2008年,主演陈嘉上导演的电影《画皮》,饰男主角王生,凭借该片获得第30届大众电影百花奖最佳男主角奖;8月4日,开普电影节在法国的亚然市开幕,陈坤携开幕影片《云水谣》登法国亚然古剧院,并接受亚然市副市长赠送的礼物。签约台湾银鱼音乐。2009年12月23日推出第三张个人专辑《谜ME》,首波主打歌成为各大排行榜冠军;演唱北京奥运会群星歌曲《北京欢迎你》。2009年,参演建国60周年献礼片《建国大业》,饰演蒋经国; 10月16-18日,陈坤携电影《建国大业》《花木兰》参加第22届东京电影节。2010年,参演姜文执导的黑色喜剧电影《让子弹飞》,陈坤首次尝试反面角色“胡万。