大学毕业,何琳与北京君为文化传播公司签约,正式迈出职业演艺事业的步伐。13岁的何琳出演第一部电影《禁烟枪手》,在剧中饰演小兰。参演张弘执导的儿童电影《贝加的樱桃班》,在剧中饰白老师。刚上大二的何琳首次出演电视剧,在杨阳执导的《牵手》中饰演敢爱敢恨的女主角夏小冰,获第17届中国电视金鹰奖优秀女配角奖。上大三时何琳出演由安战军执导的《一年又一年》女主角陈晓欧。毕业后,何琳签约北京君为文化传播公司,正式开始职业演艺事业。同年出演《欲望》、《白色陷阱》、《玲珑女》、《莲花太子》四部电视剧,并与林鹏主演电影《路缘情归》。28岁的何琳出演的电视电影《为奴隶的母亲》获第33届国际艾美奖最佳女主角奖,此前中国电影及演员连提名也没得到过,也是亚洲女星第一次获得这个享有“电视奥斯卡”称誉的奖项。同年主演《梦回清河》、《美丽的谎言》、《十月怀胎》等连续剧。在电视剧《麻辣婆媳》中饰演吴芮,获第26届中国电视剧飞天奖优秀女演员提名。同年出演都市情感剧《一一之吻》,在张柏芝主演电视剧《天涯歌女》中饰演赵花。主演电视剧《女人无悔》,饰演孤儿石惠,该剧讲述了石惠艰难创业的奋斗历程与感情史。同年在新版电视剧《再向虎山行》中出演经典年代美女李梦颖。在年代剧《金婚风雨情》中饰演秀清,同年在电视剧《家常菜》中饰演杨麦香,并在《建国大业》中客串解放军女兵。