2013年郑恺联合赵又廷、杨子珊、韩庚等出演赵薇导演的青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》,饰演敢爱敢恨的许开阳,该片于4月26日上映;9月19日,郑恺和王力宏、章子怡、林心如等主演的爱情喜剧电影《非常幸运》正式上映,郑恺饰演特工阿宝;同年12月19日,冯小刚导演的电影《私人订制》上映,郑恺饰演心灵麻醉师马青。
2014年1月31日,郑恺和韩庚、王丽坤主演的电影《前任攻略》上映,郑恺饰演余飞。2014年8月10日,郑恺与杨丞琳主演的电视剧《一见不钟情》 在湖南卫视播出,饰演分手专家陆哲希。
2014年10月,郑恺参与的大型季播综艺节目《奔跑吧兄弟》播出,并主演电影版而获得广泛关注。
2014年12月03日,郑恺和彭于晏、倪妮主演的电影《匆匆那年》正式上映,饰演纯情备胎赵烨。