该剧主要讲述了历史上第一位太后秦宣太后传奇的一生。
秦宣太后芈月由楚国一个不受待见的公主，到跟随姐姐作为一个陪嫁女来到秦国，成为秦王的女人，再到辅助儿子开创秦国盛世后功成身退。
芈月的一生充满了艰辛与无奈，挣扎与奋起，落魄与辉煌。芈月的一生可谓是命运多舛。在楚国还没有出生便因为背负了霸星的预言而多遭陷害，更因为性别被楚威王嫌弃，差点命丧黄泉。长大一点的芈月凭借其聪明伶俐，勇敢活泼得到了楚威王的喜爱。可是好景不长，就在楚威王出征的时候母亲向氏被赶出宫。年幼的芈月在宫中失去了母亲的庇护，艰难求生。就在楚威王凯旋归来，母亲向氏用生命作为代价扳倒楚威后，给芈月姐弟换取一个光明前途之际，楚威王一命呜呼了。芈月姐弟还要面临殉葬的危险。幸好得到了莒姬的舍命相救，才得以在楚王宫中苟活。芈月在侍女葵姑的庇护下好不容易才长大成人，奈何又遭到公主芈茵的多次陷害，以至于被关了禁闭还身中剧毒，为了扭转困境芈月作为陪嫁的媵侍随嫡公主芈姝嫁到了秦国。本来相互扶持的姐妹俩因为都爱上了秦王嬴驷而决裂了，嬴驷死后芈月和儿子也被迫到燕国当人质。芈月在燕国饥寒交迫，还被芈茵打击报复。嬴荡举鼎而亡后，芈月在义渠王和黄歇等人的帮助下回到秦国，儿子嬴稷继位后芈月也成为了历史上第一个太后。
虽然贵为太后芈月的结局还是有些凄凉的，和自己情投意合的跟自己分道扬镳了，爱自己的和自己爱的都离去了。索性还有一个酷似黄歇的魏丑夫相伴左右，也算是给了晚年的芈月最后一点温暖吧。
芈月的一生中有三个非常重要的男人。第一个男人是初恋黄歇。黄歇和芈月是青梅竹马一起长大的，两个人情投意合，两小无猜。黄歇在芈月的成长过程中给了她很大的帮助，拜师屈原，在逆境中读书都多亏了黄歇。但是两个人有缘无分，后来更是因为政治立场不同，导致两个人分道扬镳。第二个男人是秦王嬴驷，他不仅是芈月的丈夫，更是良师益友。秦王嬴驷在芈月情绪低落时给了她父亲般的温暖和帮助，秦王嬴驷的雄才大略也深深地影响了芈月，为以后芈月政治生涯上的成功打下了坚实的基础。第三个非常重要的男人是义渠王翟骊。义渠王是一个狂傲不羁的人，可是他却对芈月情有独钟。在芈月遇难的时候义渠王多次出手相救，雪中送炭。更是在义渠王的帮助下芈月才得以安全回到秦国，并且荡平了战乱。后来义渠王的死给了芈月极大的打击。