电视剧《最熟悉的陌生人》由张多福执导，傅艺伟、宗晓军、潘虹及舒砚共同主演的都市情感悬疑剧。最熟悉的陌生人剧情讲述了丁寒在妻子去世后发现妻子有很多不为他所知的秘密，当他极力想解开心中的疑团时，又一步步发现母亲以及身边亲友的一些隐秘事件。
摄影记者丁寒原本拥有一个幸福的家庭，妻子殷音漂亮贤惠，是一名瑜伽教练，四岁的儿子贝贝，活泼可爱。可这个幸福的家庭在一个下雨的清晨被解体，殷音带着儿子驾车出门遭遇车祸，不幸香消玉殒，贝贝也伤势严重。祸不单行，贝贝在抢救过程中又被查出患有急性淋巴细胞白血病，可血检的结果显示，贝贝不是丁寒的亲生儿子。丁寒无法接受这个事实，他和殷音一向恩爱，自己亲眼看着殷音十月怀胎生下的孩子怎么会不是自己亲生的，他要探寻这个秘密。丁寒怀疑是医院给抱错了孩子，给殷音接生的姚大夫一语点醒他，必须先确定殷音是不是孩子的生母。可偏偏亲子鉴定给出的答案是肯定的。
负责车祸调查的李警官告诉丁寒，在出事时，有一位神秘的男子在殷音的车上，他把殷音母子送到医院后匆匆离开。经过多方查找，这个神秘的男子竟是本市地产大亨秦岳。丁寒坚持找秦岳当面对质甚至想让秦岳去验血型，但秦岳的妻子著名歌星曹天歌百般阻挠。其实秦岳早已厌倦了和曹天歌表面上恩爱情深背地里却貌合神离的婚姻，但碍于事业的发展只能勉强维持。几经周折，秦岳终于去验了血型，他的确不是贝贝的生父。秦岳坦诚地告诉丁寒，自己只是在练习瑜伽的过程中倾心于殷音独特空灵的气质，他们之间并无任何越轨行为，那日的车祸实属偶然。 由于贝贝已经遭受了一次重创，无法进行化疗，唯一的治疗办法就是找到合适的骨髓进行移植。丁寒和贝贝的主治医生关新用尽各种办法为贝贝找骨髓，终于露出一丝曙光，市直机关的义务献血者中出现一个极有可能和贝贝配型成功的人。遗憾的是，最终没能配型成功。
就在丁寒一筹莫展之时，他接到一个陌生女子的电话，该女子自称可能能救他的儿子，之后便再也没有音讯，丁寒心急如焚。终于有好消息传来，合适贝贝的骨髓找到了。丁寒拜托流浪记者司马夏调查捐献者的身份，这个捐献者原来就是打电话的陌生女子，更令众人惊讶的是，她竟然和殷音几乎长得一模一样。原来，这个叫乔思琪的女孩，是殷音的孪生妹妹，她们的父母亲意外身亡后，姐妹俩被不同的亲戚收养，从此天各一方。丁寒对此竟一无所知，他越发感叹，去世的妻子究竟还有多少事情对自己有所保留。丁寒对思琪感激涕零，可恍惚之中又有一种殷音重生的感觉。而实际上，思琪和姐姐殷音虽是一母同胞，却性格迥异。她见人说人话见鬼说鬼话，八面玲珑，有时候甚至有些功利刻薄。她无亲无故也没有落脚之处，可又不愿意与丁寒的母亲丁静雅同住，丁寒只能将她安排到母亲的学生、自己多年的好友陈冰那里暂住。后来还阴差阳错的应聘到秦岳的公司当售楼小姐，曹天歌视其为眼中钉肉中刺。
陈冰是著名心理学家丁静雅的得意门生，曾经深爱着丁寒，但被丁静雅阻挠，支到国外研习了五年。当她留学回国后，听说殷音去世的消息，便重新燃起了对丁寒的渴望。丁静雅察觉到了陈冰的心思，继续不遗余力地阻扰。陈冰对老师心怀怨恨，多年未能释怀。陈冰的心思也没有逃过机灵鬼怪的思琪的眼睛，唯有丁寒自己被蒙在鼓里。思琪大大咧咧，时不时有口无心地戳一下陈冰的痛处，陈冰被这个不懂人情世故又句句说到她心坎儿上的思琪气得无奈又无语。丁静雅百般阻止陈冰和儿子交往的原因，是她深藏心中多年的秘密，为了守住这个秘密，她内心饱受煎熬不说，还一直被一个无赖纠缠。特别是在殷音去世后，她表现怪异，让人觉得不可捉摸。丁寒感叹母亲怎么也像妻子一样变得熟悉又陌生。
贝贝的病情逐渐好转，丁寒不忍心让孩子知道妈妈已经不在人世的事实，便央求思琪假扮殷音，思琪勉强答应，丁寒也只能忍受思琪的呼来唤去。谁知贝贝居然非常认同思琪，把她真的当成了妈妈甚至觉得这个妈妈比以前的妈妈还要好，丁寒有苦说不出。思琪在与贝贝相处的过程中，也渐渐和贝贝产生了感情，对丁寒也产生了微妙的情感变化。丁寒常常在不知不觉中把思琪和殷音混为一人，经常出现感情错位。同时，思琪也看到殷音在丁寒心中的分量，感觉自己无法取代，非常痛苦，以致常常有极端表现。