本作的故事发生2047年，是在孤岛危机2故事20年之后，纽约已经成为包裹在Nanodome当中的城市，成为热带雨林，长满树木，茂密的沼泽地和湍急的河流，其中分成为七个不同的和变化莫测的环境，孤岛危机2当中的先知，就是孤岛危机3的主角。
通过开场动画我们得知了真正的异形主脑并没有死去，并且主角通过和异形的逆向连接看到了未来的画面(地球遭到异形大军的侵略)。赛可和反抗军的同伴救出了被封印的先知，并告诉他现在CELL公司通过控制能源已经控制了整个世界，猛虎队的基友们都遭到了CELL的迫害，主角是最后一个了，阻止CELL的重任就落在主角身上了。
故事依旧发生在纽约市(变化真大……)，CELL掌握了异形的能源并将整个纽约市罩在了纳米转到罩之下(想个监狱)纽约市由此变成了一个大蒸笼，气候的改变使得纽约变成了半热带雨林半残骸，主角就在这里和CELL展开了一场殊死较量，过程中会有几只异形打打酱油。虽然和CELL的斗争取得了进展但主角始终知道最大的敌人是异形主脑，但它在哪里还是一个谜。
在破坏CELL能源垄断的过程中主角发现了提供能源的正式异形主脑，CELL成了异形侵略地球的帮凶，纳米装甲的发明人，CELL公司的CEO早已被异形同化，并为异形侵略地球铺好了路，为了阻止异形首脑 ，主角解开了基因枷锁，通过和异形同化找到了藏身在地下的异形首脑，经过奋战主角最中射杀了首脑但却没有成功阻止异形大军降临地球，故事回到了开场动画最后的画面，主角面对侵略而来的异形大军感到无能为力，眼前耳边回放着过往的一幕幕。
最终主角选择最后一搏利用卫星兵器成功的击毁了异形的战舰(大章鱼)主角从太空向地球坠落，纳米装甲在同大气的摩擦中燃烧并开始适应性基因重组。
最后主角落在了一个岛上，醒来的主角发现自己的纳米装甲不见了，但它的皮肤却纳米化。通过镜子我们看到了主角是队长大哥。主角走出小屋，面朝大海做着自我检讨，然后将猛虎小队的狗牌都扔向了大海，然后主角换身并华丽的启动了隐匿模式(由于基因枷锁打开纳米装甲可以变化为任何东西)最后在主角说出：”记住我，我是先知。“的声音中宣布整个系列的结束。
三代完美的贯穿了整部作品，并在结局回到了灵山岛上，主角也从一个机器重新变回了人。
孤岛危机3剧情就全部介绍到这，这部就是三部曲的完结，