2000年,18岁的郑多彬通过SBS喜剧《钱.COM》出道;随后参演了由李美淑、薛景求、崔真实等主演的爱情动作片《银杏树之床2》,饰演少女时期的崔真实,因此被人们称为“小崔真实”。2002年,郑多彬与张娜拉、郑泰宇、赵汉善等主演了MBC青春情景喜剧《男生女生向前走3》,并因此获得2002年MBC演艺奖喜剧部门最优秀奖。2003年,郑多彬因与金来沅等主演青春偶像剧《阁楼男女》(又名《屋塔房小猫》),饰演蓝静恩,并因此获得2003年MBC演技大赏新人奖。2004年,郑多彬与宋承宪主演了根据可爱淘同名小说改编的电影《那小子真帅》,成功诠释了韩国新一代所向往的生活和情感;[1] 在之后,她又与金载沅、尹启相等主演了爱情电视剧《嫂嫂十九岁》,饰演性格开朗、坚强不屈的郑惠英,因此获得2004年SBS演技大赏新人奖。2005年,郑多彬与韩艺瑟、李在皇、郑灿等主演了爱情电视剧《那年夏天的台风》,饰演姜秀敏。