2005年2月出演根据《西厢记》改编而成的古装剧《西厢奇缘》,在剧中饰演书生张君瑞 ;4月主演黄伟声监制的励志剧《学警雄心》,在剧中饰演领悟力强的钟立文;8月签约BMA做歌手;8月15日与马德钟、郭可盈合作拍摄的时装商战剧《酒店风云》播出,在剧中饰演王启杰;8月25日主演的爱情片《拥抱每一刻花火》上映;12月发行个人首张音乐专辑《特快通行》,成为首位出唱片的四小生,并凭借该专辑获得十大劲歌金曲最受欢迎男新人银奖。
2006年1月吴卓羲在香港九龙会展中心举行个人音乐会,成为首位举行音乐会的四小生;6月出演时装剧《男人之苦》饰演康世熙;同年发行第二张音乐专辑《Fast.Forward》。
2007年1月与马浚伟、廖碧儿、徐子珊共同主演的时装剧《突围行动》播出,在剧中饰演斯文有礼的童日进;3月在陈锦鸿、胡杏儿、唐宁主演的抗日剧《乱世佳人》中饰演乐于助人的田孝义;6月4日参演的电视剧《学警出更》播出,在剧中再度饰演钟立文;6月30日在刘松仁、廖京生、苗侨伟、林峰主演的时装商战剧《岁月风云》中饰演危介强。
2008年参演由霍耀良执导的都市情感剧《浓情一生》,在剧中分饰李靖云和李熏风两个角色;7月与姚芊羽合作拍摄的谍战剧《生死谍恋》播出,在剧中饰演唐问生;9月出演由温瑞安小说改编的电视剧《少年四大名捕》饰演冷血;同年与岳华、邓萃雯、谢雪心、商天娥合作拍摄古装剧《巾帼枭雄》。
2009年2月主演由TVB出品的学警系列剧集的第三辑《学警狙击》;11月出演潘嘉德执导的怀旧时装剧《巴不得爸爸》饰演楚慈;同年与陈思成、马雅舒合作拍摄年代剧《大丫鬟》,在剧中饰演出身军阀之家的方少陵。