2010年张馨予参演首部电影作品《非诚勿扰2》,在影片中出演艺人馨予一角,珠宝、名牌、豪车等高端品牌令其尽显大明星风范。在众多影视大腕中,电影新人张馨予的出现显得尤为突出。据张馨予本人透露,能够接到冯小刚的邀约非常意外,两人也仅是在一次红毯上有一面之缘。原以为自己在表演的时候压力会很大,但到了片场和导演、演员接触之后完全打消了这样的顾虑。“真的很幸运,第一次接触电影就能与大导演冯小刚和影帝葛优、红雷哥这么多一线艺人合作。与他们合作原本以为压力会很大,但接触之后才发现,和他们在一起的时候,更多的是一种享受。因为这样的机会太难得了!特别是冯导从最初选角到后来对我的肯定,很多部影片细节上他都是亲力亲为给我讲解,这更加激发了我的信心,也发誓一定要演好这个角色。”而除了在影片中有着精彩演出之外,张馨予也开始涉足各种高端时尚庆典活动,在2010年底全面发力。
并在陈晓版《神雕侠侣》中饰演小龙女的师姐李莫愁,被网友封为最美李莫愁。在韩栋版《鹿鼎记》中饰演韦小宝七个老婆之一的苏荃,容貌极美,高冷霸气,武功高强,颇有智慧,最终成为韦小宝七个老婆中的领袖人物,张馨予饰演的苏荃从“最高冷”到“最温柔”前后的转变差别也成为了该剧的一大亮点。在范冰冰版《武媚娘传奇》中饰演唐高宗李治的宠妃萧淑妃,翩若惊鸿婉若游龙,继饰演李莫愁、妲己和马夫人之后再次饰演蛇蝎美人。
2015年与李佳航合作的电视剧《奋囧》播出,在剧中饰演女主角顾阡陌。2月7日,游族网络2015新年年会在上海虹桥元一希尔顿酒店举办。在《武媚娘传奇》中饰演萧淑妃的新生代女神张馨予空降年会现场,引起全场一阵欢呼雀跃。
2015年4月27日,张馨予正式代言畅游移动多职业无限制3D ARPG动作手游《大唐双龙传》。