2008年1月,Twins于2007年度“十大劲歌金曲颁奖典礼”中首次夺得“亚太区最受欢迎香港女歌星”后,受拍档钟欣桐“艳照门”事件影响,蔡卓妍开始作独立发展,但对其人气及工作量并无负面影响,除继续出演电影、拍摄广告外,7月推出与父亲合撰的首本著作《单·亲·爱》,描述她与父亲的单亲家庭生活,收益用作慈善用途,推出仅两日即告全面售罄;8月为“愿望成真基金”筹款,推出首张单曲唱片《Make A Wish》。另外,蔡卓妍再凭《戏王之王》获“第二十七届香港电影金像奖”及“第十四届香港电影评论学会大奖”影后提名;音乐方面,与新加坡歌手林俊杰合唱的歌曲《小酒窝》,并凭此曲获得多项奖项,其中包括于“第三十一届十大中文金曲颁奖音乐会”中夺得“全国最佳中文歌曲奖”。
2009年,蔡卓妍正式以个人身份发展歌唱事业,首支歌曲《二缺一》于2月派台,得到各台及乐迷支持,4月推出首张个人专辑《二缺一》,获颁发白金唱片。10月推出EP《Another Me》,主打歌有《生还者》及创作歌曲《放得低》等,同样获白金唱片销量。12月于澳门举行的“蔡卓妍、光良Make A Wish童话音乐会”,是个人发展后首个售票演唱会。9月首次参演台湾偶像剧《呼叫大明星》。